Cours 3.2- Bases moléculaires de la diversité des immunorécepteurs

Immunorécepteurs :

Molécules effectrices de SIA (SI adaptatrice)

Ce sont :

Immunoglobulines: chaines legerte kappa et lambda et des chaines lourdes H

Recepteurs T : alpha/beta et gamma/delta. Combinaisons mutellement exclusives.

Reconnaissent Ag directement ou compléxé aux molécules deu CMH. Les structures de reconnaissance doivent être variables (diversité) car Ag le sont

mIgM (mature) d’une cellules B

possedent une chaine lergerte et lourde (en forme Y (plusieurs unitées)

plus longue car elle se spécialise dans la reconnaissance des Ag

Recepteurs d’une T cells alpha beta (simple et composé de seulement deux chaines

+ séquences de connexion!!! (lien disulfures)

Les RcT (recepteur T) on un domaine variables (très changeables) et des domaines constantes (

Le complexe CMH I - petitide - RcT (alpha beta)

sur le chromosome :

TCRB (beta) et TCRG (gamma) sont sur le meme chromosome (deux bras différents et dans une orientations opposée)

TCRD et TCRA font partie l’un de l’Autre (delta est dans alpha)

DOnc organsisation schématique

loci alpha: V + TCRD + J (beaucoup) + C

loci beta: V + D + J + C + D + J +C

loci delta: V + (TCRD=(D + J + C )) + J + C

Certain Segment J peuvent etre utilisé pour alpha et delta.

Réarrangement chaine alpha = délétion de delta ⇒ veut dire que exprimées exclusivement. (s’il l’un est exprimé ca delete L,autre expression )

Duplication ancestrale = 3 j 3 D)

loci gamma: V + J + C + J + C

delta + alpha et beta + gamma : les genes somnt similaires de l’environnements chomosomiques de la souris vers l’humain

locus alpha/deltalocus gamma/beta
ORRécepteurs olfactifsTRYTrypsinogène (actif ou pseudogène)
ZNFzinc finger proteinEPHB6Récepteur n6 de l’ephrine de type b
DAD1defender Against cell DeathDBHLDopamine beta hydroxylase like
M6AméthyltransféraseM6Améthyltransfèrase
AMPHamphiphysine (intéragit avec les récepteur cytoplasmique des vésicules synapsique)
StARRelated to steroidogenic acute regulatory protein

la composition des loci du RCT :

La quantité d’ADN réptitives sont bcp plus supréeiurs en grand equanitit. dans les segmetns alpha/delta que les autre régions

Relativement PLUSd’ADN répétitif dans les loci RCT que la moyebbe du génome complet : Suggère un role de ces elements dans l’évolution et la plascité de ces loci (délétion et mutation)

Moins d’ADN répétitif dans les régions D-J-C des loci : Suggère que l’existance de contraintes spatiales/fontionnnels dans ces régions.

Diversité des immunorecpteurs *3 elements)

Modification somatiques:

  • Réarrangement génique (V(D)J) + comuns à tous ;es immunorecepteurs
  • Commutation de classe (immunoglobulines) par exemple le Ig class Switch
  • Hypermutation somatique (immunoglobulines)
  • Conversion génique : diversification des Ig découverts chez les poulets)

Recombinaison somatique:

ADN germinal

Definition
ADN germinalProvenant des cellules souches elles équivaudraient aux cellules repoductives (23x)Les parties constantes et les parties variables de la chaînes légères kappa se situant à des endroits différents sont aussi de tailles diférentes
ADN cellules Bcellules somatiques donc 46xIl y a eu réarragement (fusion) seulement au niveau somatique et non germinal

Recombinase comment se fait la fusion des gènes/déplacement

L’inversion du gène gpt (initiatellement inversée), a pemis d’obtenir des cellules initale. En utilisant des tague (RAG-1 oligonucléotide) et en utilisant des substances de sélétion (acide mycophénolique inhibe la production de lymphocytes). Les cellules obtenues ont été utilisées pour faire le criblage et ségrégation de la tageu avec l’Acitivité RAG1. Il y a eu identification et séquences de la recombinase RAG-1 et RAG-2.

donc : Rag-1 + RAG-2 = activité 1000x plus grande que RAG-1 seul (recombinase Bipartite)

RAG-1 RAG-2 (recombination Activating Genes):

Interaction avec ADN au RSS sous forme d’un complexe ayant un dimère de RAG-1/2 (est très conservée)

  • ne possedent pas d’introns (pas habituelles chez l’humain, maturation ARN = epissage)
  • Règle 12-23 : endroit se fait le clivage in vitro.
  • Plus contrôler par RAG2 (role plus régulateur que reconnaissacne)
  • RAG-1 : plus d,informations et de gènes qui codent que RAG-2 (pHD finger)

Son association forme un Y ou les RSS passent des deux cotées (Rag-2 +Rag-2+Rag-1) (site actif équivaut aau jonstion des deux bras et le trait du bas)

Recombinaison Somatique

Régulation de l’accessibilité : Régulation controlée par les histone acétyl transférases et les histones désacétylases

RAG 1 : permet de faire une reconnaissacne et un clivage dans la zone d,Interet

RAG 2 (core): associé à la mutlimérisation

Mutlimérisation permet de construire une structure qui permettrait de stabiliser l’ADN

RAGs 2 (PHD finger) : résidus cystéine et histidine hautement conservés et se retrouve chez les protéiens qui intereagissent avec la chromatine. SI mutations des résidus critiques = SCID (abs de LB et LT)

PHD finger de rag 2 + histone (H3K4me3) - molécule de la régulation de l’expression génique)

ne pas oublier que RAG 2 module l’Accessiblité des RSS

Gros résumé:

Comment se fait le synapse :

A. Délimitation de RSS-12 et 23, donc

Transcription germinal

Acétylation et méthylation des histones

B. Formation d’une structure Nexon

Qui permet de…

C. Recrutement des protéines RAG (+ RSS, +H3K4me3)

D. Réorganisation de la chromatine à grnade echelle afin de permettre le deroulement de V gène dans le nexus et elles compétitionnent pour les protéines RAG.

E. Capture de V = formation du complexe synaptique = réarrangement

Récapitulation: