Cours 10.2 - Auto-Immunité
Q. : J’aimerais savoir si les tableaux de maladies auto-immunes systémiques et organes spécifiques sont à apprendre par coeur ou devons nous savoir que quelques exemples?
R.: Le but est de connaitre la différence entre les maladies systémiques et organes spécifiques et de connaitre au moins 2 exemples de chaque catégorie.
Q.: Est-ce que les modèles spécifiques à la fin du cours sont à l’étude (lupus, polyarthrite, sclérose en plaques)?
R.:Le but de ces diapos est d'illustrer que plusieurs mécanismes sont impliqués dans les maladies autoimmunes. Il n'est pas nécessaire de connaitre les mécanismes pour chacune des maladies.
Q.: Aussi, j’ai un peu de difficultés à distinguer les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires. Pourriez-vous svp m’expliquer la différence?
R.: maladies autoimmunes: rôle crucial du système immunitaire adaptatif; bri de la tolérance au soi, activation aberrante du système immunitaire adaptatif qui cible des antigènes du soi; implication d'anticorps autoréactifs et/ou de lymphocytes T autoréactifs qui ciblent des antigènes du soi. Exemple: IPEX
maladies autoinflammatoire: rôle crucial du système immunitaire inné (en absence d'infection); surproduction de cytokines par les cellules immunitaires innées. Exemple: syndrome associé au récepteur du TNF
Il y a un spectre entre l'autoinflammation et l'autoimmunité; les mécanismes des systèmes immunitaires inné et adaptatif contribuent à plusieurs maladies avec des rôles variables. Ex: lupus, arthrite rhumatoide, etc.
- Avant:
tolérance immunologique pour les Ag ; conséquence de l’inactivaiton ou la mort de Tcells ou Bcells spécifiques à un Ag. Immunogénécité différentes et variant e selon le mode d’entré pour le même Ag
- Mieux d’Avoir une non-réponse aux Ag de soi, mais induite au Ag étrangers,
Developpement de B cells (apoptose quand B cells autréactif pou il peut revenir dans l’etat smal preBcells, innocuous BCR formation - TOUt les formes de qui puisse se retourner en arrière= RAG expression très elevé!
- Tolérance centrale : mécanismes déployés durant le dev des Tcells/Bcells dans les organes lymphoides (moelles osseuse et thymus) qui rendent les lymphocytes tolérants à des antigènes du soi.à
Tolérance centrale: Bcells moelle osseuse:
Amener à deux mécanismes potentiels quand elle reconnait un antigène de soi avec une
haute affinité (toujours dans la moelle osseuse) :
- Changement du recepteur (activation de Rag1/2 edition ⇒ réexpression de la chaine légère) ⇒ Editing BCR
- Délétion/Apoptose
Faible affinité ⇒ anergie de Bcells!
- Tolérance périphérique: mécanismes déployé en périphéire pour empecher les lymphocytes matures d’initier des RI contre des antigènes du soi ou du matériel inoffensif (nourriture, microorganismes commensaux) ⇒ Treg
Caractéritiques Tcells Bcells Site d’induction de la tolérance périphérie périphérie Sitmuli induisant ls tolérance périphérique CPA (présentation antigénqiue) en abcence de co-stimulation (anergie)
Stimulations répétés par des antig;ne de soiReconnaissance antigènique en absence d’Aide de cellules Th ou de seconds signaux Mécanismes de tolérance Anergie (signlaisation du TCR bloquée Absence de costimulation signaux d’Minhibiton (CTLA-4, PD1)
Apoptose
Suppression (cellules régulatrices)Anergie (blocage de signaux de transduction, incapacité à entrer les follicules lymphoides)
Apoptose
Suppression (cellules régulatrices)
- Cellules T régulatrices
Developpement de cellules Treg (marqueur de différenciation FoxP3):
Thymus :
- TCR
- IL-2R accumulation (signalisation de STATS et TET)
- expression de FoxP3 facteur de transcription
Périphérie :
- T cells CD4 naives exposés au TGF-beta et IL-2
- Expression de FoxP3
Mécanismes d’Actions Tcells régulateur FoxP3+
- Perturbations métaboliques
Grande consommation de IL-2 ⇒ Accumulation d’Adénosine extracellulaire relâcher ⇒ perturbation de cellules effectrices et maturation cellules dentritiques
- Cytokines et molécules supressives
- Cytolyse Tcells effectrices et cellules dentritiques (enzymes lytiques ⇒ Granzyme A et B) perforine pore
- Cibler les propriétés des DC (maturation etc)
Incapacité des cellules Treg à controler les R Autoimmunes
- Nombre insuffisant ,
- Pas de Treg fonctionnelles
- Résistance des cellules effectrices
AInsi les maécniems de toléernace préiphérique T cells
- Normal
- Ignorance immunologiques (yeux et testicules exemples) ⇒ n’y passe pas, lymphocytes ne sont pas exposés à l’autoaintigènes et donc pas acitvés
- Deletion (Fas fasligand) ⇒ apoptose
- Inhibition ⇒ pas activation
- Suppression
Role crucialwa des facteurs envrionnementaux :
- Favoriser activation des celluels du SI I (APC)
- Induire expression des molécules s’Activation/co-activation
- induire la production de médiateurs activateurs : cytokines, etc
- Consequemment : Activation efficace, des Tcells et Bcells auto-reactifs même s’ils ont une affinité avidité faible pour les antigènes de soi
Bris de tolérance ⇒ Autoimmunité!
- Maladies auto-immunes:
bris de la tolerances, activation des lymphocytes auto-réactifs - reconnait et agissent sur les antigène de soi (dysfoncitonnement)- MAladies auto-immunes mono-géniques ⇒ 1 gènes qui induit un dysfonctonnement
- AIRE tolérenace centre défiance ⇒ destruciton d’organes endocrineines par anticorps et lymphocytes
- FoxP3 ou CD25 - Treg dyfocntion
- FAS/FASL : délétion des Bcells et Tcelles déficientes
- CTLA-4: T reg focntionnells déficiantes
- C4 complément: complexe immuns non éliminer
- Pathophysiologies des maladies auto-immunes: (mono-génétiques:
- Facteurs génétiques et épigénitiques
- facteurs déclancheurs
facteurs envrionnementaux tabagisme, infection,
induction de changements dans le systeme immunitaire:
selection négative thymique, altérée, tolérence centrale périphrique altéré
prédispositon, proveannt des MO, xenobiotiques, appoptose, mic robiote, nutrition.
facteurs hormonaux, femme sbeaucoup plus suspectible (inactivaiton partielel du 2 chormosomes (double expression des gènes)
- Stade précliniques
autoanticorps - anticorps qui ciblent les antig;ne de soi
T cells recconansaiance les Ag de soi
Débalancement de cytokines
- Stade cliniques de maladies auto-immunes
- Individu a des facteurs de riques le prédisposant,
- Des facteurs stochatiques déclenchent un dereglement du SI
- reponse autoimmunes sont detectables (stade précliniques) T & Ac
- Manisfestations des signes cliniques de maladies auto-immunes : destruction tissus/cellules atteinte à des fonctions physiologiques
- MAladies auto-immunes mono-géniques ⇒ 1 gènes qui induit un dysfonctonnement
- Maladies autoimmunes non-monogéniques
- Pathophysiologie des maladies autoimmunes
- Mécansimes d’induction d’autoimmunité par des infections (activation colatérales, essaimage antigénique, mimétisme moléculaire)
essaimage antigènique diversification de la spécifiqcité des des epitotpes ci;bels âs RI initales vers d’Auters épitopes - mécanisme spotentiellement implqiué dans els apthologies immunes chroniquesrole poteitllemetn bénéfiques dans ‘dautres contextes que l’autoimunité
mimétismes moléculaires semsbles mais suelement au niveau 3D
- Contribution Tcells à l’auto-immunité
Hypersensiblité casu épar la production de cytokines
t médie a des dommages tissues
- Contribution Bcells à l’auto-immunité
Cytokines sécrtés régulation
antigene presentaiton et costimulation
anticrops producitonAnticorps:
- Opsoniation et phagocytose
- Inflammation via cascade du comlplé de receptut Fc
- Alteraction des fonctions physiologiques
- stimulation d’une recepteur non activé
- compétition pour le recpetur (blocage de focntion)
- Déposition d’anticorps antitissus, recrutement de médiateurs immunes
- accumualtion de complexe immuns dans des dittus et circulation
- Autoimmunité vs autoinflammation
autoinflammation: activaiton du systeme immunitaire inné en absence d’infection ⇒ surproduction de cytokines), macrophage NKC, DC, neutrophile, complément, basophile, eosinophile, mastcell,
auto-immunité : bri de tolérance au soi (tolérance périphérique) ⇒ activaiton abbérantes du SI adaptif, Tcells, mémory cells, plasma cells, antibodies
existance de spectre, ou les maladies peuvent être influence s apr les deux
- Exemples de maladies autoimmunes
Maladies autoimmunes systémiques:
Sclérodermie: peau, poumon, reins ⇒ anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires (DNA topoisomérases, centromères, RNA polymérases
Lupus, peau, jointures, reins, cerveau, poumons, coeur, etc⇒ anticorps dirgiées contre des antigènes nucléaires (ADN, histones, ribonucléotides, etc)
- Plsueirus g;nes interfernet avec le maintent de la tolérence au soi
- facteurs extérieurs menent à l’exposititon chornique d’ag nucléaire
- défaut de clairrance des corps apoptqique
- anticorps antia antig;nes nucléaire sont produites
- perpétuation de l’activaiton des DC et Bcells ⇒ prséence de complexe immuns et la proudction d,interféron de type I. AUto-inflammation
Maladies autoimmunes organses spécifiques
Thyroïde : glande thyroïde ⇒ anticorps anti-tissuaires , Tcells
- CD4 induit une activaiton de Bcells = prodcuiton d’Ag et CD4 active les CD8 ⇒ induction de nécrosis et apoptose
Sclérose en plaque: systeme nerveuax centrale (myeolone et axone) ⇒ T CD4 et CD8,
- Destruction de la gaine de myéline et domages aux axones
T cells CD4 et CD8
nombreuses molécules inflammatoires
macrophges infiltés
Bcells sans Ac