Cours 10.2 - Auto-Immunité

Q. : J’aimerais savoir si les tableaux de maladies auto-immunes systémiques et organes spécifiques sont à apprendre par coeur ou devons nous savoir que quelques exemples?

R.: Le but est de connaitre la différence entre les maladies systémiques et organes spécifiques et de connaitre au moins 2 exemples de chaque catégorie.

Q.: Est-ce que les modèles spécifiques à la fin du cours sont à l’étude (lupus, polyarthrite, sclérose en plaques)?

R.:Le but de ces diapos est d'illustrer que plusieurs mécanismes sont impliqués dans les maladies autoimmunes. Il n'est pas nécessaire de connaitre les mécanismes pour chacune des maladies.

Q.: Aussi, j’ai un peu de difficultés à distinguer les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires. Pourriez-vous svp m’expliquer la différence?

R.: maladies autoimmunes: rôle crucial du système immunitaire adaptatif; bri de la tolérance au soi, activation aberrante du système immunitaire adaptatif qui cible des antigènes du soi; implication d'anticorps autoréactifs et/ou de lymphocytes T autoréactifs qui ciblent des antigènes du soi. Exemple: IPEX

maladies autoinflammatoire: rôle crucial du système immunitaire inné (en absence d'infection); surproduction de cytokines par les cellules immunitaires innées. Exemple: syndrome associé au récepteur du TNF

Il y a un spectre entre l'autoinflammation et l'autoimmunité; les mécanismes des systèmes immunitaires inné et adaptatif contribuent à plusieurs maladies avec des rôles variables. Ex: lupus, arthrite rhumatoide, etc.


  1. Avant:

    tolérance immunologique pour les Ag ; conséquence de l’inactivaiton ou la mort de Tcells ou Bcells spécifiques à un Ag. Immunogénécité différentes et variant e selon le mode d’entré pour le même Ag

    • Mieux d’Avoir une non-réponse aux Ag de soi, mais induite au Ag étrangers,

    Developpement de B cells (apoptose quand B cells autréactif pou il peut revenir dans l’etat smal preBcells, innocuous BCR formation - TOUt les formes de qui puisse se retourner en arrière= RAG expression très elevé!

  1. Tolérance centrale : mécanismes déployés durant le dev des Tcells/Bcells dans les organes lymphoides (moelles osseuse et thymus) qui rendent les lymphocytes tolérants à des antigènes du soi.à

    Tolérance centrale: Bcells moelle osseuse:
    Amener à deux mécanismes potentiels quand elle reconnait un antigène de soi avec une
    haute affinité (toujours dans la moelle osseuse) :
    - Changement du recepteur (activation de Rag1/2 edition ⇒ réexpression de la chaine légère) ⇒ Editing BCR
    - Délétion/Apoptose

    Faible affinité ⇒ anergie de Bcells!

  1. Tolérance périphérique: mécanismes déployé en périphéire pour empecher les lymphocytes matures d’initier des RI contre des antigènes du soi ou du matériel inoffensif (nourriture, microorganismes commensaux) ⇒ Treg

    CaractéritiquesTcellsBcells
    Site d’induction de la tolérancepériphériepériphérie
    Sitmuli induisant ls tolérance périphériqueCPA (présentation antigénqiue) en abcence de co-stimulation (anergie)
    Stimulations répétés par des antig;ne de soi
    Reconnaissance antigènique en absence d’Aide de cellules Th ou de seconds signaux
    Mécanismes de toléranceAnergie (signlaisation du TCR bloquée Absence de costimulation signaux d’Minhibiton (CTLA-4, PD1)
    Apoptose
    Suppression (cellules régulatrices)
    Anergie (blocage de signaux de transduction, incapacité à entrer les follicules lymphoides)
    Apoptose
    Suppression (cellules régulatrices)

  1. Cellules T régulatrices

    Developpement de cellules Treg (marqueur de différenciation FoxP3):

    Thymus :

    • TCR
    • IL-2R accumulation (signalisation de STATS et TET)
    • expression de FoxP3 facteur de transcription

    Périphérie :

    • T cells CD4 naives exposés au TGF-beta et IL-2
    • Expression de FoxP3

    Mécanismes d’Actions Tcells régulateur FoxP3+

    • Perturbations métaboliques
      Grande consommation de IL-2 ⇒ Accumulation d’Adénosine extracellulaire relâcher ⇒ perturbation de cellules effectrices et maturation cellules dentritiques
    • Cytokines et molécules supressives
    • Cytolyse Tcells effectrices et cellules dentritiques (enzymes lytiques ⇒ Granzyme A et B) perforine pore
    • Cibler les propriétés des DC (maturation etc)

    Incapacité des cellules Treg à controler les R Autoimmunes

    • Nombre insuffisant ,
    • Pas de Treg fonctionnelles
    • Résistance des cellules effectrices

    AInsi les maécniems de toléernace préiphérique T cells

    • Normal
    • Ignorance immunologiques (yeux et testicules exemples) ⇒ n’y passe pas, lymphocytes ne sont pas exposés à l’autoaintigènes et donc pas acitvés
    • Deletion (Fas fasligand) ⇒ apoptose
    • Inhibition ⇒ pas activation
    • Suppression

    Role crucialwa des facteurs envrionnementaux :

    1. Favoriser activation des celluels du SI I (APC)
    1. Induire expression des molécules s’Activation/co-activation
    1. induire la production de médiateurs activateurs : cytokines, etc
    1. Consequemment : Activation efficace, des Tcells et Bcells auto-reactifs même s’ils ont une affinité avidité faible pour les antigènes de soi

    Bris de tolérance ⇒ Autoimmunité!

    • Maladies auto-immunes:
      bris de la tolerances, activation des lymphocytes auto-réactifs - reconnait et agissent sur les antigène de soi (dysfoncitonnement)
      • MAladies auto-immunes mono-géniques ⇒ 1 gènes qui induit un dysfonctonnement
        • AIRE tolérenace centre défiance ⇒ destruciton d’organes endocrineines par anticorps et lymphocytes
        • FoxP3 ou CD25 - Treg dyfocntion
        • FAS/FASL : délétion des Bcells et Tcelles déficientes
        • CTLA-4: T reg focntionnells déficiantes
        • C4 complément: complexe immuns non éliminer
      • Pathophysiologies des maladies auto-immunes: (mono-génétiques:
        • Facteurs génétiques et épigénitiques
        • facteurs déclancheurs
          facteurs envrionnementaux tabagisme, infection,
          induction de changements dans le systeme immunitaire:
          selection négative thymique, altérée, tolérence centrale périphrique altéré
          prédispositon, proveannt des MO, xenobiotiques, appoptose, mic robiote, nutrition.
          facteurs hormonaux, femme sbeaucoup plus suspectible (inactivaiton partielel du 2 chormosomes (double expression des gènes)
        • Stade précliniques
          autoanticorps - anticorps qui ciblent les antig;ne de soi
          T cells recconansaiance les Ag de soi
          Débalancement de cytokines
        • Stade cliniques de maladies auto-immunes
        1. Individu a des facteurs de riques le prédisposant,
        1. Des facteurs stochatiques déclenchent un dereglement du SI
        1. reponse autoimmunes sont detectables (stade précliniques) T & Ac
        1. Manisfestations des signes cliniques de maladies auto-immunes : destruction tissus/cellules atteinte à des fonctions physiologiques

  1. Maladies autoimmunes non-monogéniques
  1. Pathophysiologie des maladies autoimmunes
  1. Mécansimes d’induction d’autoimmunité par des infections (activation colatérales, essaimage antigénique, mimétisme moléculaire)
    essaimage antigènique diversification de la spécifiqcité des des epitotpes ci;bels âs RI initales vers d’Auters épitopes - mécanisme spotentiellement implqiué dans els apthologies immunes chroniques

    role poteitllemetn bénéfiques dans ‘dautres contextes que l’autoimunité
    mimétismes moléculaires semsbles mais suelement au niveau 3D

  1. Contribution Tcells à l’auto-immunité
    Hypersensiblité casu épar la production de cytokines
    t médie a des dommages tissues
  1. Contribution Bcells à l’auto-immunité
    Cytokines sécrtés régulation
    antigene presentaiton et costimulation
    anticrops produciton

    Anticorps:

    • Opsoniation et phagocytose
    • Inflammation via cascade du comlplé de receptut Fc
    • Alteraction des fonctions physiologiques
      • stimulation d’une recepteur non activé
      • compétition pour le recpetur (blocage de focntion)
    • Déposition d’anticorps antitissus, recrutement de médiateurs immunes
    • accumualtion de complexe immuns dans des dittus et circulation
  1. Autoimmunité vs autoinflammation
    autoinflammation: activaiton du systeme immunitaire inné en absence d’infection ⇒ surproduction de cytokines), macrophage NKC, DC, neutrophile, complément, basophile, eosinophile, mastcell,
    auto-immunité : bri de tolérance au soi (tolérance périphérique) ⇒ activaiton abbérantes du SI adaptif, Tcells, mémory cells, plasma cells, antibodies

existance de spectre, ou les maladies peuvent être influence s apr les deux

  1. Exemples de maladies autoimmunes

Maladies autoimmunes systémiques:

Sclérodermie: peau, poumon, reins ⇒ anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires (DNA topoisomérases, centromères, RNA polymérases

Lupus, peau, jointures, reins, cerveau, poumons, coeur, etc⇒ anticorps dirgiées contre des antigènes nucléaires (ADN, histones, ribonucléotides, etc)

  • Plsueirus g;nes interfernet avec le maintent de la tolérence au soi
  • facteurs extérieurs menent à l’exposititon chornique d’ag nucléaire
  • défaut de clairrance des corps apoptqique
  • anticorps antia antig;nes nucléaire sont produites
  • perpétuation de l’activaiton des DC et Bcells ⇒ prséence de complexe immuns et la proudction d,interféron de type I. AUto-inflammation

Maladies autoimmunes organses spécifiques

Thyroïde : glande thyroïde ⇒ anticorps anti-tissuaires , Tcells

  • CD4 induit une activaiton de Bcells = prodcuiton d’Ag et CD4 active les CD8 ⇒ induction de nécrosis et apoptose

Sclérose en plaque: systeme nerveuax centrale (myeolone et axone) ⇒ T CD4 et CD8,

  • Destruction de la gaine de myéline et domages aux axones

    T cells CD4 et CD8

    nombreuses molécules inflammatoires

    macrophges infiltés

    Bcells sans Ac