Cours 9.1 - Dysfonction, épuisment et sénescence cellulaire
anergie- absence de costimualtion
sénescence, cellules se situant à un arrêt de devision cellulaire stade terminale, et leur télomères sont beaucoup plus courte
Épuisement, trop logntemps soumise en stimulation exceissice et continu d’un antigène. FOnctions effectrices non efficace et prolofération altéré puis possede des marqueurs d’épuisment
→ Induction par un long contact ou persistance d’un Ag peut être causé par une grande quantité de Ag
IL-2, THF-alpaha, IFN-gamma -dimminuition en production
Diminution de capacité de prolifération
Augmtentaiton sensiblitlé a apoptose
augmetnaiton/accumulation expression de IR surfaciques
→ différenciation : des IRs surfaciques apparaissent
→ Inhibition des fonctions inhibtrices de la cellules ou arret cellulaires
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deviennent trop addidtifs au Ag et ne peuvent plus revenir en arrière
I. Rappels et généralités
- Rappels: activation et fonctions effectrices eds lymphocytes T
- Définitions : Sénescence, anergie et épuisement

- Anergie: défaut de prolifération et de réponse effectrice en raison d’une stimualtion sous-optimales ⇒ absence de co-stimulation lors de son activation (priming)
- Pas de costimulation=pas de IL-2 et pas de prolifération (priming necessite aussi signalisation MAPK et formation de API = activation de CD28)
- Anergie peut être induite en plusieurs moyens, l’interruption, absence ou inhibition
- Tolérance périphérique et anergie - son absence pourrait mener à une maladie auto-immune, elle controôle l’immunité, programme de coexistences pour réguler l’immunité)
- Ignorance : pas Ag présenté (testicules, yeux - immunopréviligiées)
- Anergie: induction programme intrinsèque qui empeche les cells de proliférer, absence de cytokines pro-inflammatoires, les APC présentent peu de lignads de molécules de co-stimulation
- Induction de fonctions effectrices non pathogènqiues (Treg en particulier) pas de DC
- Délétion = apoptose
- Suppression par d’Autre Treg
- Sénescente: Dans un stage de différenciation terminal en raison d’une prolifération axcessive. Cet état est associé à un arrêt irréversible du cycle cellulaire et à des télomères courts
- Raccourcissement des télomères en raison d’une division répétées
- 3 phases du developpement de la senescence
- induction
- raccoucissement des télomères
- dommages ADN
- Manque de facteur de croissances
- Rponses aux dommages de l’ADN
- réponses stress oxydatif
- formation de damage foci DNA
- voie ATM et ATR
- Arret de croissance
- senesence (p53, p21 et p38 , checkpoitn de la replciaiton cellulaire (supresseurs)
- induction
- Ne pas oublier que les cellules senescences pas égale a cells épuisées
- présentes dans le milieu avec des infections chroniques virales
- Expremient CD57 et KLRG-1 et KIR , produisent des quanittés importantes de molécules efectrices (perforines, IFN-gamma, TNF- alpha)
- Utilisent d’Avatange de glycolyse (respiratoire mitochondriale, car géantes et dysfonctionelles)
- Energie provenant u blocage de l’autophagie (p38) = production de cytokines
- Marqueurs de secnescence : * CD57 KLRG1 - excellentes, * Perte de CD28 + gain de CD57 = sénescence , * télomères courts
- Age - veillissement (immunologique - aussi acceler par l’infection au VIH), pour compenser la diminution de la production de T cells par le Thymus = prolifération des t neives (augmetnaiton de prolifération homéostatique)
- Épuisée : soumise a d’excessifs stimulation et continue par un antigène eprsisitente. Preésenta capacité de proleration et des fonctions effectrices altérées et exprime des amrqueurs d’épuisement (repceturs inhibiteurs et exhaustion markers)
- dans le cas d’un cancer/infections persisitentess (chriniques), il se passe que :
- Fonction effectrice alétérée avec perte progressive des fonctions
- Expression de plusieurs récepterus «inhibiteurs»
- Expression altérée de facteurs de transcirption
- Désordres métaboliques
- Génération de la mémoire altérée
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Persistenance de l’Ag à niveau élevé = modifications épigénitiques, trancriptionnels, phénoytpiques et fonctionnelles des cellules T
- Épuisement des T cells
- prolifération altérée
- Polyfonctionnalité - perte ⇒ perte du controle immunité
- Perte hiérarchique des fonctions - IL-2, THF-alpha et IFN-gamma perte de production, diminution des capcités prolifératives, augmentations de la sensibilité à apoptose + augmentaiton/accumulation expression de IR surfaciques
- production réduite de molécules effectrices
- expression de recepteurs inhibtiteurs (IR)
- prolifération altérée
- developpemetn de l’épuisement progrssion
- Induction
- grande quantité d’Ag
- differenciation
- expression de IR surfacique
- signalisation du IR
- inhibition des fonctions effectrices de la cellules (ou arret du cycle cellulaire)
- Induction
- epuissé = peuvent pas faire de mémoires (faible expression de CD127 - IL-7 et CD122 (receptur a IL-2 et IL-15) ⇒ deveinnent addictif au antigènes, ils maitiennent leur vie….
- MÉdiateurs de la dysfonction ; orange, les seuls oû leur absence permet d’éliminer le phénotype d’épuisement. (CD8 s’épuisse plus rapidement, en absence de CD4, chez souris) exception - les IRs doivent a une stade initation afinde permettre de retrouver le phénotypes de activé
- IR (ex PD-1 et CTLA-4)
- Cytokines immunorégulateurs (IL-10, TGF-beta)
- Cellules T reg
- FOnctions altérées des CPAs
IL-10 et dysfonction :
- IL-10 ⇒ altération de Tcells activation et leur prolifération
- épuisement
- blocage de IL-10 = restauration de fonction effectrice et le developpement des cells mémoires
IR - recepteurs d’inhibitions
PD1
CTLA-4
TIM-3
LAG-3
CD160
TIGIT- role importante dans la tolérence au soi et prévention de l’autoimmunité
- exprimé temporairement par de T cells activées fonctionnelles
- prolongé ou forte de plusieurs IR = T CD4 et CD8 épuisés (chez animal et humain)
- 3 mécanismes:
Compétition rentre en compétition pour CD80 et CD86 avec CD28 (sur la meme cellules)
+ affinité grande que CD28+CD80/86
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LAG-3 - compétion avec la CD4 pour se lier au HLA II
affinité plus grande que CD4 avec la HLA IIInhibition de facterus intracellulaires dans la voie de TCR Signalisation controlé par les signalisation des IR
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(CTLA-4 induction signal négatif dans la cellules en inhibant la voie du TCR)
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LAG-3 - signal négatif ⇒ motif KIEELE ⇒ arrêt de prolifération et de fonctions effectrices
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PD1- conitent motifs cytoplasmiques ITIM et ITSM → recrutement de SHP-1/2 ⇒ inhibition de PI3K
ou inhibition directe de ZAP70Activation de gènes d’inhibition Promotion des expressions de IR
→ Activation de BAFT - facteur de transcription de la famille AP -1 (protéine régulant l'expression des gènes en réponse à une variété de stimuli (cytokines, facteurs de croissance, stress et infections bactériennes et virales). AP-1 contrôle différenciation, prolifération et apoptose.
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Knock out BAFT restaure production de IL-2
BATF -inhibe transcription de gènes effecteurs
Mutliplication mécansimes de PD-1
- Inbition de la voie de TCR (zap70)
- Diminution de la prolifération et de la survie par PI3K
- Inhibition de la prolifération par inhibition de Ras
- Inhibition de la transcription de gènes codant pour les molécules effectrices par induction de BATF
→ Degrès de l’épuisement
- dans le cas d’un cancer/infections persisitentess (chriniques), il se passe que :
Comment réactivé les Tcells en stade début-épuisement?
- anticorps (humanisés) utilisés pour moduler la réponse immunitaire (immunothérapie)
- monoclonaux ciblant les IR ou leurs ligands ⇒ pour restauration fonction effectrice des T cells

- interet à les utiliser dans le immunocancérologie (mélanome)
- mais effets secondaires non good, induction vers une maladie auto-immune car ce sont aussi des IR qui contrôle l’immunité dans le cas de la tolérance périphérique
- Épuisement un nouveau stade de différenciation des Tcells?
- persistance de Ag conduit un phénotype épuisé et s’accompagne de changements transcriptionnés et épigénitiques
- facteurs de transcirptoion Tbet -exprimé à un fort niveau dans les cellules effectrices = inhibe l’expression gène pour PD-1 (Pdcd1)
- mais en cas d’épuisement long, FoxO1 - promouvoit trancription de plusieurs IRs et survie (PD-1, Eomos et Bcl2) - programme d’anti-apoptose , eomes relier au cancer ou mecansime anticancer —- à voir)
- effet transitoire ce qui laisse à suggerer qu’elle ne sont qu’une sous-population de cellules distinctes des effectrices et mémoires, changement de méthylation - changement de position des histones ⇒ roulement, == un loci qui reste ouvert et elle correspond aux gènes reliés à l’épuisement
Reprogrammation épigénétique : Augmetnation de PD-1 surfacique est graduel - liés à des modificaiton épigénétiques , s’Accompagne dans la eprte de TCF-1,
au stade terminal les cellules de répondent plus au blocage de PD-1
D’ou viennent les cellules épuissées???
- TOX: nouveau régulateur de la différencitation des cellules T épuisées
Non requiert pour formation des t effecteur ni mémoires mais essentiels pour l’épuismenent - sans lui (TOX), pas de fromation de Tex (T cells exhausted)
NFAT - production vers le IL-2 (facteur de transcirption pour le g;ne qui code IL_2 et aussi responsable pour TOX
Concepts importants
- Anergie, senescence et épuisement résutlent de mécasniems différent et aboutssienent à des phénotypes distincts
- Persistance d’un antigène viral ou tumoral entraine une dysfonction des réponses T (CD4 et CD8) nommée épuisement
- Épuismeent des Tcells est induit par des facteurs intrinséques (IR - inhibiteor rreceptor) et extrrinsiques (IL-10)
- Activation des IR entraine perte de focntion des lymphocytes T (prolifération, sécértion de cytokines par des mécansimes distincts)
- Ces fonctions peuvent être partiellement resturées pas les immune checkpoint blockers)
- Toutefois le programme transcription et épigénétique des cellules épuisées est marqué, elles constituent donc un nouveau stade de la différenciation des cellules T
mécanisme pour anergie, sénescence et epuisement
Connaitre les mécansimes conduisant à l’épuisement des T cells au cours des infections virales chroniques et des cancers
- Fonction effectrice alétérée avec perte progressive des fonctions
- Expression de plusieurs récepterus «inhibiteurs»
- Expression altérée de facteurs de transcirption
- Désordres métaboliques
- Génération de la mémoire altérée