Cours 9.2 - Immunologie mucosale
Objectifs
- Connaître les différentes structures associées à l’immunité mucosale
- Être capable de nommer les particularités du système immunitaire associées à l’immunité mucosale
- Comprendre l’interaction entre l’épithélium, le système immunitaire et les bactéries commensales
Immunité mucosale
- Déf: toutes les surfaces du corps recouvrant les épithéliums qui produisent du mucus. Musqueuse - seule barrière physique qui nous sépare des pathogènes est une mince barrière épithéliale. Très sensible besoin d’un défense immunitaire
- Mécanismes de protection:
- Défense innée
- peptides antimicrobiens
- Cellules répondants aux signaux PRR
- Réponse adaptative (ce qui suit ensuite)
- Défense innée
- Types de muqueuses : voies respiratoires, tractus urigénitales, oreilles moyennes, glandes exocrines, voie gasto-intestinales, glandes mamaires, vaginales.
- Mécanismes de protection:
Importance de l’immunité mucosale
- Comprend environ 75% de tous les lymphocytes, Produit la majorité des immunoglobulines car perpétuellement exposé aux antigènes et autres matériaux provenant de l’environnement, sont souvent d”un phénotype activé ⇒ rapellant une RI(réponse inlfammatoire) chronique.
- Muqueuses surtout voie intestinal-gastro, beaucoup de pathogènes de l’extérieur rentre et l’organsiem a besoin de développer une défense contre le monde extérieur
Ailleurs que les muqueuses | Infection et/ou inflammation |
Dans les muqueuses | Maintient de l’homéostasie en réponse à la flore normale et aux antigènes non-néfastes |
Propriétés de l’immunité mucosale
- La majorité des muqueuses doivent permettre l’entrée de molécules exogènes (e.g. air par les poumons, nourriture par les intestins).
- Ces barrières sont minces et fragiles. et portes d’entrées importantes pour les pathogènes (SARS-CoV-2, tuberculoses, rougeole, HIV, syphilis) + non-pathogènes: microbiote – bacétries commensales + virus + levures
- Chaque muqueuse a sa propre composition de microbiote commensal (bénéfiques pour l’hôte)
- Les réactions immunitaires dans les muqueuses peuvent causer des maladies donc les Ag provenant des aliments (e.g. gluten cause la maladie coeliaque), bactréies commensales causant des inflammatoires de l’intestin comme maladie de Crohn
Le système immunitaire dans les muqueuses
MALT, Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses
GALT, MALT + instestins
BALT, MALT + bronches
GALT
- Appendice (gros intestin)
- Amygdales (gorge)
- Végétations adénoïdes (derrière le nez)
- Plaques de Peyer
- présent dans le petit intestin! entre 100 et 200 plaques
- Transcytose : transport des antigènes de la partie apicale de la cellule vers la partie basolatérale
- → pathogènes rentre dans Mcell → reconnaissance par DC (DC1 ⇒ IL-12 Th1; DC2 ⇒ IL-23 Th17) → Activation des Tcells → interactions avec Bfollicul → formation centre germinatifs
- Les cellules M ne produisent pas de mucus et sont en contact direct avec les bactéries et antigènes de la lumière intestinale

- Épithélieum couvrant le dôme : entérocytes (cellules épithéliales de l’intestin, cellules M (passage des Ag ou par le sang), lymphocytes intracellulaires)
- Dôme contient
DC, Tcells, follicules B et centres germinatifs (très riches)
- Cellules activées peuvent quitter par les vaisseaux lymphatiques effernets pour se rendre aux ganglions mésentériques (ganglions se retrouvant proches aux intestins/réseaux entre les intestins)
→ parenthèse sur les ganglions mésentériques : drainages de la lymphe intestinal vers ces ganglions
ancrent l’intestin à l’arrière de la cavités abdominale (retient le tout)
Grand ganglions
Absence de Pathogènes ⇒ Tolérance maintient, IL-10 produit ⇒ maintient la tolérance DC2 = Favorisant la différence en Tregs)
- Follicules lymphoïdes isolés (point jaune hors du plaques de Peyer’s)
- Partout dans l’intestin (surtout dans le gros, corrélation avec la lumière instinale, d’ou il y en a plus dans le gros que dans le grêle)
- composé principalement de B cells
- Se développement seulement après ou durant la colonisation intestinale
- Lymphocytes dispersés
- Épithélium: Lymphocytes T CD8 surtout
- Dans le petit intestin, il y a 10 à 15 lymphocytes intraépithéliaux par 100 cellules épithéliales
- Intraepithelial lymphocytes (IELs) se déplace parmis les cellules épithéliale
- > 90% des IELs sont des lymphocytes T, et 80% expriment CD8+, Ratio CD4:CD8 fortement inversé
- Infection cells → presentation de l’Ag par cellules via classe I CMH → Activation des IELS → tue cellules épithéliales via granzymes et perforines (Fas-dep pathway)
- Sont activés et expriment la signature « empreinte » CCR9 et αEβ7 (CD103)
- Dans le gros intestin, la proportion de lymphocytes par cellules épithéliales est moindre et il y a plus de lymphocytes T CD4+
- Lamina Propria (tissus conjonctif sous les épithéliums):
Plusieurs types cellulaires:- Plasmocytes (IgA+)
- IgA principalement produit dans le GALT,
- Commutation de calsse dépend de TGF-b et des interactions avec les Tcells (Tfh, follicular helper)
- L’expansion des cellules B IgA+ dépend de plusieurs cytokines, incluant l’IL-5, IL-6, IL-10, IL-21
- SANG : Monomérique (IgM et IgA)
Muqueuse : IgA -dimère, IgM pentamère
- Lymphocytes T CD4+ et CD8+ (effecteurs et mémoires)
- Distribution des lymphocytes T dispersés
- TIssus lymphoide CCL21 et CCL19 attire les lympho naif CCR7+ T cells entre dans PP (Plaques de Peyer’s) via L-selectine et CCR7 → Reconnaissance d’Ag provenant de M cells + activation par DC (=perte de CCR7 et L-sélectine) → T cells activés vers ganglions mésentériques → retour via la voie sanguine → T cells activés retournent (CCR9+ intégrine) dans le lamina propria et épithéliale intestinal du grêle intestin.
- Distribution des lymphocytes T dispersés
- ILC (Cellules lymphoide innée)
- Produisent une grande quantité de cytokines, IL-17 et IL-22 (ILC3) – les plus abondants
- IL-22 - helper maintient barrière épithéliale (prolifération des cellules souches dans les cryptes)
- IL-22 - favorise production de peptides antimicrobiens par les cellules épithéliales.
- Cellules dendritiques
- Migrent vers les ganglions mésentériques
- La migration est dépendante de CCR7
- Environ 5 à 10% des cellules dendritiques mucosales atteignent les ganglions à chaque jours
- Rôle important dans la tolérance, Tregs induisent la tolérence aux antigènes (nourriture, bacétries commensales)
- Par la production locale d’acide rétinoïque et de TGF-β, les intéractions DC-T favorisent la production de Tregs (Foxp3+) exprimant CCR9 et α4β7.
- Transports des antigènes vers les cDC (Autres moyens de déplacer des Ag et autres mais ne vont aps être vu dans le cadre de ce cours)
- Transport via l’épithélium, FCRn-dep transport et apoptos relié
- Les signatures « empreintes »
- Les lymphocytes activés dans un tissu x tendent à y retourner B cells et T cells naifs sont dans le sang et les ganglions, doivent rejoindre le bon tissu infecté
- Les molécules d’adhésion et chimiokines spécifiques à certains tissus
- Important pour le contrôle des infections
- Les lymphocytes activés dans un tissu x tendent à y retourner B cells et T cells naifs sont dans le sang et les ganglions, doivent rejoindre le bon tissu infecté
- Macrophages
- Les macrophages : plus nombreux dans la LP de l’intestin qu’ailleurs dans le corps
- Résident dans le tissu (ne circulent pas comme les DC) : phagocyte les microbes et cellules épithéliales (apoptose ) taux de remplacement élevé
- Important dans la tolérance: production beaucoup d’IL-10, de façon constitutive , + Maintient des Tregs
- Les macrophages : plus nombreux dans la LP de l’intestin qu’ailleurs dans le corps
- Plasmocytes (IgA+)
- Épithélium: Lymphocytes T CD8 surtout
Les réponses immunitaires dans l’immunité mucosale
- Défendre contre toutes les formes de microorganismes tout en ne répondant pas aux commensales
- Réponds aux: Virus, Bactéries et Parasites multicellulaires
- Doit pas répondre aux : Virus, Bactéries et Antigènes dans la nourriture ⇒ Pas faire réaction avec ce qui nous ait bénéfiques ou essentiel
- La première ligne de défense: Le système inné
- Les cellules épithéliales
- Jonctions serrées : Barrière qui est habituellement imperméable aux macromolécules et pathogènes
- Renouvellement rapide: nouvelles cellules peuvent remplacer les cellules endommagées très rapidement, grâce aux cellules souches dans les cryptes
- TLR
- NOD1 et NOD2 (Favorise autophagie): si défaut dans NOD2 ⇒ Maladie de Crohn, possiblement par absence de contrôle des bactéries commensales (en lien avec autophagie) - mécanismes de défenses (inflamasome, rejet de ce que la cellules n’a pas besoin)
- Cellules spécialisées (Paneth et caliciformes)
- Cellules de Paneth:
- Dans le petit intestin, Répondent à l’IL-22
- Expriment des TLRs et NOD
- Produisent des peptides anti-microbiens: RegIIIγ et Défensins
- Cellules calciformes (Goblet)
- Produisent des glycoproteins (mucines) qui forment le mucus
- Le mucus n’est pas simplement une barrière physique. Il permet de retenir les IgA et les peptides anti-microbiens
- Cellules de Paneth:
- Les cellules immunitaires
- Dendritiques, macrophages, ILCs, etc.
- Les cellules épithéliales
- La deuxième ligne de défense: Le système adaptatif
- Lymphocytes T CD8+ dans l’épithélium intestinal
- Maintient de l’intégrité de la barrière épithéliale - élimination des cellules infectées
- Rôle des lymphocytes T CD4+
- Produisent des cytokines favorisant la prolifération épithéliale. E.g. IL-13
- Produisent IL-22 favorisant la production de peptides antimicrobiens par les cellules de Paneth et la production de mucus par les cellules caliciformes
- Lymphocytes T CD8+ dans l’épithélium intestinal
- Les particularités du système immunitaire dans l’immunité intestinale : Maintient de l’intégrité de la barrière épithéliale - élimination des cellules infectées
- La tolérance orale et l’immunité mucosale : induction d’une tolérance périphérique systémique (nourriture par exemple)
- a lieu aussi dans les poumons
- Défis, Vaccination mucosales, T mémoires qui sont en bonnes endroits
- Le rôle des bactéries commensales
- Digèrent la cellulose et les glucides
- Dégradent des toxines
- Produisent de la vitamine K1
- Prennent la place et les nutriments des bactéries pathogènes, mal pour l’hôte si dysbiose arrive!
- Non inertes, peuvent être mortelles si on les retrouve pas au bon endroit, Bris dans l’épithélium intestinal peut permettre aux bactéries de traverser la muqueuse et de rejoindre la circulation sanguine (E Coli dans le sang peut mener au décès) donc seule les Ag ⇒ induction de la tolérance périphérique (et non les bactéries)
- Pourquoi on n’induit pas de réponse immunitaire contre les bactéries commensales?
- Les endotoxines des bactéries commensales - moins immunogènes que celles des pathogènes
- Ces bactéries sont plus facilement phagocytées et détruites par les macrophages; elles ont moins de facteurs de virulence
- La réponse immunitaire contre les bactéries commensales est une caractéristique des maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn, colite)
- Production d’une protection/controle des bactéries commensales qui favorise une couverture contre des pathogènes
- présence de molécules Immunitaires (lymphocytes, les IgA (dimérique) et favorisation de construction des voies efferentes vers ganglions mésentériques etc et épaissisment des parois
- Donc leur absence dans le milieu intestinal va engendrer :
- Réduction en taille de tous les organes lymphoïdes
- Peu d’anticorps sérique et T cells matures
- Faible réponse T helper : Th1 ⇒ prolifération CD8, Activation des macrophages infectées; et Th17 ⇒ augmentation de la réponse neutrophiles + promeut l’intégralité des épithéliums (peau et intestin)
- Forte réponses des réponses Th2 (cytotoxiques), plus d’IgE (”allergies”)
- Plus susceptibles aux maladies autoimmunes
- Dans l’intestin…
- Plaques de Peyer anormales
- Absence de follicules isolés
- ↆↆↆ lymphocytes T et ILCs
- ↆↆↆↆↆ plasmocytes IgA+
- ↆↆ peptides anti-microbiens et cytokine
- Up cellules iNKT - associées au Th2
Conclusion: Immunité mucosale
Le GALT comprend des structures immunitaires structurées (e.g. PP) et dispersées
Le GALT semble être en inflammation constante - mais controle via la tolérance
La composition du système immunitaire dans le GALT est unique
i.e. Différentes populations cellulaires, production massives d’IgA, etc..
Malgré l’état « d’inflammation » constant, le GALT induit la tolérance mucosale
Les bactéries commensales sont bénéfiques au développement du système immunitaire