8.1 - Lymphocytes T mémoires
I) Caractéristiques des lymphocytes T mémoires
- Réponses plus sensibles et plus rapide👉Moments-clés
- Augmentation du nombre de T cells spécifiques pour Ag
- Réorganisation du RCT et sa machinerie de signalisation
- Réorganisation de la chromatine au locus de certains gènes (expression constitutive de ARNm de IFN-gamma, iduction plus rapide de la transcription de certaines gènes codants pour les molécules effectrices, production de la protéine nécessite la stimulation antigènique)
- Réponse aux signaux innés
- Présence dans les tissus périphériques non-lymphoides
- Augmentation du nombre de précurseurs, CD8 T naives va donner naissance à 5000 cellules effectrices au pic de la réponse (jour 7)
- + on aurait besoin d’une moins grande concentration de pathogènes pour initier une deuxième réponse
- 90% vont mourir pendant la phase de contraction (reduction du nombre de cells)
- L’acquisition de mémoires cells - permet une élimination beaucoup plus rapide de l’agent infectieux lors de’une rencontre subséquente
Évidence expériementale de la réponse plus rapide des Cellules T mémoires
¬ Résultats:
> Les T naives mettent plus de temps pour produire les cytokines qye le T mémoires après stimulation antigénique
Évidence expérimentale de l’augmentation de la sensibilité des cellules T mémoires envers leur Ag
¬ Résultats :
> Pas dû à un changement d’affinité du RCT des cellules T mémoires elles lient avec la même affinité le complexe peptide-CMH (tétramère), donc une moins grande concentration est necessaire pour atteindre 50% de la réponse (augmentation de l’efficacité de la signalisation du RCT)
→ Ainsi, réponse tellement rapide qu’une ré-infection est difficile de la décerner
→ Tellement efficace que Tcells mémoires peuvent maintenant contôler une infection avec une dose léthale du MO (adapte réponse et efficace pour pas tuer Main hote)
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Comment lymphocytes T mémoires peuvent-ils être plus sensible envers leur Ag?
- Augmentation de l’association de Lck au co-recepteur CD8 (ou CD4)
Reconnaissance antigénique par les T cells ⇒ co-engagement du CD8/CD4 et du RCT/CD3⇒ tyrosine kinase lck à proximité des chaînes du complexe CD3 ⇒ initiation à la cascade de signalisation
Dans T cells mémoires : + lck d’associer au co-recepteur ⇒ faciliter à la signalisation via RCT
- Ainsi, lck associe à la région intracytoplamsique du co-recepteur CD4 et CD8
- lck phosphoryle les chaînes du CD3
- recrutement de zap-70 au complexe RCT/CD3
- ZAP phosphoryle différents adapteurs
- adapterus propage signal vers 3 voies de signalisation principales
- Ras-map kinase
- PLCg1 (calcineurie, PKC)
- PI-3K
- Organisation en nanogroupe du RCT chez les cellules T mémoires = activation plus rapide et plus forte en comparaison au T cells naifs.
Comment les Tcells mémoires peuvent-ils répondre plus rapidement?
Transcription constitutive des gènes codant pour les molécules effectrices (production IFN-gamma - ce qui a pu être mesuré, production de la protéine nécessite une stimulation avec Ag)
- trancription de certaines gènes codants spour les fonctions effectrices chez les lymphocytes T mémoires( IFN-gamma, perforine)
- Induction plus rapide de la transcription des gènes codants pour les fonctions effectrices (IL-2, IL-4, IL-5, chémokines)
- Modification de la structure de la chromatine qui permet de maintenir la transcription ou de l’induire rapidement
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T cells Mémoires - activés par signaux innées mais n’induisse pas leur prolifération mais peuvent transmettre les signaux necessaire à ce que les T cells naifs prolifèrent
- Localisation dans les tissus et les organes lymphoides secondaires👉Se situent dans les tissus et organes lymphoides secondaires. Ont modifié l’expression de certaines molécules de surface qui participent à l’adhésion et à la chimiotaxie (ceux qui ont accès aux tissus). Sous-populations de T cells mémoires:
1) Tissus (Trm)
2) Recircule dans le sang et tissus (Tem)
3) Circules dans organes lymphoides seocndaires (Tcm)1)T cells mémoires centrales (CM) :
CCR7+ CD62L ⇒ localisation dans les ganglions lymphatiques
2) Tcells mémoires effectrices(EM) :
Absence de CD62L+CCR7 - empêche leur entrée dans les ganglions lymphatiques
Circuler dans le sang, rate, et foie
3) T cells mémoires résidentes dans tissu non-lymphoides (RM) :
Absence de CD62L et CCR7 ⇒ ne peuvent entrer dans ganglions lymphatiques
Expression de différents récepteurs ou chémokine et différentes molécules d’adhèsion vont permettre leur migration et rétention dans les tissus (intestin = CCR9+ alpha4beta7; peau: CCR4, CCR10 et CLA)
T(RM) donne alarme pour T(CM):
R primaire (naive) : Production de chémokines par cellules innées dans le tissu infecté. Migration des cellules dentritiques aux ganglions lymphatiques afin d’activer les T naifs. T naifs prolifère + se différencient en effecteurs ⇒ migration aux tissus en réponse aux chémokines.
R secondaire (mémoire) : T(RM) du tissu infecté ⇒ production rapidement de IFN-gamma ⇒ activation des cellules environnantes (immunes et endothéliales) pour produire des chémokines. Chémokines = recrutement rapide d’un grand nombre de T mémoires qui circulent dans sang au site infection. Les T naifs - pas recrutés au tissus infecté. (Chémokines produites par T(RM) - beaucoup plus fortes que la production par les cellules innées qui réagissent aux pathogènes)
T(RM) peuvent aussi controler pathogènes en absence du recrutement de T circulants
- Durée de vie très longue👉Moments clés:
- Réponse à des facteurs de survie (IL_7 et IL-15)
- Auto-renouvellement:
tous les 10-14 jours
acquisition d’un progrmame génique semblable aux cellules souches hématopoiétiques
IL_15, WNT et Tcells CD4 promouvoit auto-renouvellementNaifs Effecteur Mémoire Costimulation Requise (CD28/B7) - - Temps nécessiaire pour activation 24-48 heures < 1h < 1h Localisation Organes lymphoides secondaires Tissus périphériques, sites inflammées et organes lymphoides secondaires Tissus périphériques, sites inflammées et organes lymphoides secondaires Longévité 5-7 semaines 2-3 jours jusqu’à 50 ans
II) Développement des lymphocytes T mémoires
les Tcells sont deux phses, L,expension ou viennent les effecteurs et l’a contraction pour gener des T mémoires
Comment identifier les T cells efectrices qui vont survivre à la phase de contraction et se diféérencier en lymphocytes T mémoires?
Présence de facteur important pour la différenciation et la survie des lymphocytes T mémoires - IL-7 (CD127)= facteur de survie.
¬ Expérience avec des souris infectées avec LCMV= découverte de deux types de sous-population de T effectrices 90% n’ayant pas IL-7 (CD127) et 10% l’ayant. Pour confirmer le tout, il a été possible de les mettre en évidance en transfectant.
- Ceux qui possèdent IL-7 exprimées sont différenciés en des T mémoires
- Existence de deux sous-populations de lymphocytes T effecteurs:
SLEC: short lived effector cells, Effecteur à demi-vie courte (CD127 low)
MPEC: memoriy precursor effector cell, effecteur précurseur des cellules T mémoires (CD127 high)
CD4 - requise pour la formation de cellules CD8+ mémoires fonctionnelles.
- Première infection - les deux souris ont eu un nombre similaire de T cells CD8.
- 70 post infection : présence
même quantité de CD8 mémoires
- Deuxième ré-infection : peu de CD8 (sans CMHII) mémoire en raison de l’absence de CD4 - ne subissent pas d’expansion clonale suite à une réinfection avec la même bactérie.
Quels sont les signaux contrôlant la différenciation des effecteurs en SLEC et MPEC?
IL-12, IFN-gamma (signal inflammatoire) et IL-2 (cytokines) : plus leur concentration est forte plus elle promouvoit la prolifération de SLEC (effecteurs donc absence de CD127) et dimminution de MPEC (mémoires)

Comment l’inflammation et IL-2 contrôlent le choix de différenciation des effecteurs? Bcl-6, T-bet, Blimp-1 ⇒ facteur de transcription
¬ Beaucoup Inflammation : expression élevé de T-bet et faible de Eomes et Bcl-6
¬ Beaucoup IL-2 : Expression élevé de Blimp-1
¬ Peu Inflammation : Expression faible de T-bet et élevé de EOmos et Bcl-6
¬ Peu IL-2 : Expression faible de B limp-1
III. Méthodes expérimentales permettant le suivi de la réponse des Tcells in vivo
- tétramères de molécules de CHM I liés au peptide antigènique, molécules au centre qui est un agent fluorescent (streptavidine), la liaison tétramères+ TCR implique le CD8 en comparaison avec l’unité de la molécule de CMH I seul
- Transfert adoptif de lymphocytes T expriamnt un RCT dont la spécificité antigénique est connue
L’utilisation d’un organisme receveur pour en faire le suivie (permis grace au différence allélique), plus spécifiquement, des CD45.2+ sont transférée vers la souris CD45.1+, ⇒ après 5 à 14 jours, cellules T effectrices de CD45.2 sont retrouvées dans l’organisme CD45.1)
- Marquage intracellulaire pour la détection des cytokines
BLocage des protein permettant l’accumualtion des cytokines dans RE (T cells activé) → fixé puis perméabilisé avec des détergents → Ac spécifiques - cytokines pénétrent dans la cellule
→ possiblité de l’analyser par cytométrie
Principe qui permet l’identification des T cells spécifiques à l’antigène d’intérêt
- Production de la cytokine IFN-gamma par les T cells CD8 effecteurs spécifiques pour l’Ag
- meme princpe que le précédant