Cours 9.1 - Dysfonction, épuisment et sénescence cellulaire

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Comprendre les différences entre anergie, sénescence et épuisement
anergie- absence de costimualtion
sénescence, cellules se situant à un arrêt de devision cellulaire stade terminale, et leur télomères sont beaucoup plus courte
Épuisement, trop logntemps soumise en stimulation exceissice et continu d’un antigène. FOnctions effectrices non efficace et prolofération altéré puis possede des marqueurs d’épuisment
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Connaitre les mécansimes conduisant à l’épuisment des Tcells au cours des infections virales chroniques et des cancers
→ Induction par un long contact ou persistance d’un Ag peut être causé par une grande quantité de Ag
IL-2, THF-alpaha, IFN-gamma -dimminuition en production
Diminution de capacité de prolifération
Augmtentaiton sensiblitlé a apoptose
augmetnaiton/accumulation expression de IR surfaciques
→ différenciation : des IRs surfaciques apparaissent
→ Inhibition des fonctions inhibtrices de la cellules ou arret cellulaires

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deviennent trop addidtifs au Ag et ne peuvent plus revenir en arrière

I. Rappels et généralités

  1. Rappels: activation et fonctions effectrices eds lymphocytes T
  1. Définitions : Sénescence, anergie et épuisement

Cellules ne sont pas toutes semblables d’épuisement.
Ont toutes des caractéristiques différentes, dont l’augmentation de IRs différents (LAG-3, CD160, 2B4, PD-1) empêchant ainsi de retrouver la fonctionnalité de produire de IL-2 (EOMES - pas de marche arrière)
pathway des T naive jusqu’à la fin de leur vie

_ il est important à noter que dans le cas d’une cellules très fatigué, il faudrait uitliser des blocages sur plusieurs IRs et de IL-1

Comment réactivé les Tcells en stade début-épuisement?

  • anticorps (humanisés) utilisés pour moduler la réponse immunitaire (immunothérapie)
    • monoclonaux ciblant les IR ou leurs ligands ⇒ pour restauration fonction effectrice des T cells

augmentation des fonctions effectrices d’une cellule épuisée

  • interet à les utiliser dans le immunocancérologie (mélanome)
    • mais effets secondaires non good, induction vers une maladie auto-immune car ce sont aussi des IR qui contrôle l’immunité dans le cas de la tolérance périphérique
  • Épuisement un nouveau stade de différenciation des Tcells?
    • persistance de Ag conduit un phénotype épuisé et s’accompagne de changements transcriptionnés et épigénitiques
    • facteurs de transcirptoion Tbet -exprimé à un fort niveau dans les cellules effectrices = inhibe l’expression gène pour PD-1 (Pdcd1)
    • mais en cas d’épuisement long, FoxO1 - promouvoit trancription de plusieurs IRs et survie (PD-1, Eomos et Bcl2) - programme d’anti-apoptose , eomes relier au cancer ou mecansime anticancer —- à voir)

  • effet transitoire ce qui laisse à suggerer qu’elle ne sont qu’une sous-population de cellules distinctes des effectrices et mémoires, changement de méthylation - changement de position des histones ⇒ roulement, == un loci qui reste ouvert et elle correspond aux gènes reliés à l’épuisement

Reprogrammation épigénétique : Augmetnation de PD-1 surfacique est graduel - liés à des modificaiton épigénétiques , s’Accompagne dans la eprte de TCF-1,

au stade terminal les cellules de répondent plus au blocage de PD-1


D’ou viennent les cellules épuissées???

  • TOX: nouveau régulateur de la différencitation des cellules T épuisées

Non requiert pour formation des t effecteur ni mémoires mais essentiels pour l’épuismenent - sans lui (TOX), pas de fromation de Tex (T cells exhausted)

NFAT - production vers le IL-2 (facteur de transcirption pour le g;ne qui code IL_2 et aussi responsable pour TOX

Concepts importants

mécanisme pour anergie, sénescence et epuisement

Connaitre les mécansimes conduisant à l’épuisement des T cells au cours des infections virales chroniques et des cancers